В январе 1961 г. президентом США стал Джон Ф. Кеннеди, в апреле впервые в истории человек покорил просторы космоса, а в августе был заложен первый камень в основание Берлинской стены. В конце того же года мир потрясла катастрофа невиданного масштаба — выяснилось, что тысячи людей стали жертвами лекарства на основе талидомида. Эта катастрофа вошла в историю как «талидомидовая трагедия». Ее итог всем известен — почти 10 000 детей с врождёнными деформациями конечностей и другими дефектами, вызванными талидомидом.

Спустя 50 лет в живых осталось около 3500 инвалидов (большинство из них, 2700 человек, живёт в Германии), которым пришлось столкнуться с дополнительными проблемами, связанными со смертью ухаживавших за ними родителей, В связи с этим британский Фонд помощи жертвам талидомида1 требует от компании «Грюненталь»2, разработавшей лекарство, дополнительных выплат в размере 4 млн евро. И это при том, что на декабрь 2005 г. пострадавшим уже было выплачено пособий на сумму свыше 400 млн евро.

Талидомид был разработан компанией «Грюненталь» в 1954 г. Изначально планировалось использовать его как противосудорожное средство, однако испытания на животных подобного эффекта у препарата не выявили. Неофициальные опыты на людях показали, что препарат обладает успокаивающим и снотворным эффектами. В отличие от других снотворных того времени, он не вызывал привыкания и характеризовался хорошей переносимостью.

Испытания на грызунах (обычная практика для тех времен) не выявили никаких побочных эффектов. А поскольку в середине 1950-х годов не существовало никаких нормативов для разработки, производства или продвижения на рынке медицинских препаратов (не было ни федеральных законов, регламентирующих данные виды деятельности, ни специального лицензирующего органа), то, соответственно, не существовало никаких преград к тому, чтобы 1 октября 1957 г. препарат под названием Contegran появился на немецком фармацевтическом рынке. В апреле 1958 г. в Великобритании его выпустила также компания «Дистиллерс» под названием Distaval. Всего талидомид поступил в продажу в 46 странах Европы, Азии, Африки и Южной Америки, где он выпускался под 37 разными названиями. Никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной из этих стран не проводилось.

Талидомид в кратчайшие сроки стал лидером продаж среди снотворных и седативных средств не только в Германии, но и во всём мире, и в народе приобрёл статус «чудо-лекарства» от бессонницы, кашля, простуды и головной боли. Было также установлено, что талидомид эффективен против утреннего недомогания, и тысячи беременных принимали этот препарат, чтобы облегчить симптомы токсикоза. На момент разработки препарата считалось, что плацента надёжно защищает плод от воздействия любого медицинского препарата.

«Тьма накрыла ненавидимый прокуратором город»

Ещё в конце 1956 г. в семье сотрудника компании «Грюненталь» родилась девочка без ушей. Однако этому факту не придали особого значения — дети с врождёнными дефектами появлялись на свет и раньше. Лишь впоследствии было установлено, что в инвалидности ребёнка оказался повинен всё тот же талидомид, который работник фирмы нелегально принёс с работы домой для своей беременной жены.

В 1958-1959 гг. количество детей с врождёнными дефектами резко возросло. Однако никто не связывал их появление с применением беременными препарата на основе талидомида. Причины назывались самые разные, вплоть до испытаний ядерного оружия. Поскольку наибольшее количество детей с врождёнными дефектами появилось в Германии, именно там Немецкий исследовательский фонд DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft3) запустил масштабный проект, чтобы расследовать это дело. Безрезультатно. В сентябре 1959 г. Департамент здравоохранения МИДа Германии создал Рабочую группу по вопросам генетики, в частности в её юрисдикцию входило расследование причин появления врождённых пороков у детей и урона от радиации. Однако проку и от этой группы не было ровным счётом никакого.

В 1961 г. «эпидемия» приобрела пугающий размах. Осенью того же года Видукинд Ленц, гамбургский педиатр и университетский преподаватель по генетике человека, начал собственное расследование, дабы подтвердить свои подозрения относительно того, что причиной тератогенного эффекта мог быть талидомид. 15 ноября 1961 г. он сообщил о вероятном тератогенном эффекте талидомида главе Исследовательского центра компании «Грюненталь» и продублировал свое сообщение на следующий день в письме членам правления компании.
27 ноября 1961 г. «Грюненталь» отозвала свой продукт с рынка, спустя 12 дней после получения первых сведений его небезопасности. В декабре препарат отозвала британская компания «Дистиллерc». Тогда же независимо от Ленца идентичные выводы были сделаны другим врачом, австралийским гинекологом Уильямом Мак-Брайдом. После этого препарат начали изымать из продаж в остальных странах. В Италии и Японии, тем не менее, талидомид продавался и спустя 9 мес после огласки.

Тератогенный эффект талидомида был экспериментально подтверждён лишь 3 года спустя, в 1964 г., испытаниями, проведёнными на новозеландских белых кроликах. На обычных лабораторных животных эффект препарата не проявлялся. Только несколько лет спустя исследовательское сообщество пришло к выводу, что люди примерно в 100 раз чувствительнее грызунов к эффекту талидомида. Не в последнюю очередь талидомидовая трагедия подтолкнула медицинское сообщество к пониманию того, что субстанции, которые при стандартных испытаниях на животных выглядят почти безвредными, могут впоследствии оказывать разрушительное воздействие на человека.

Ещё один пагубный эффект талидомида, периферический неврит, стал известен компании «Грюненталь» ещё в 1960 г. Как только факт подобного воздействия был подтверждён, компания перевела лекарство из безрецептурного в рецептурный отпуск (это произошло в 1961 г.).
Всего, по различным оценкам, в результате применения талидомида порядка 40 000 человек получили периферический неврит, от 8000 до 12 000 новорождённых родились с физическими уродствами, из них около 5000, не погибнув в раннем возрасте, осталось инвалидами на всю жизнь.

Слушается дело

В 1968 г. против руководства компании «Грюненталь» было возбуждено уголовное дело, слушание которого проходило в г. Альсдорф-под-Ахеном (Германия) с 27 мая 1968 г. по 18 декабря 1970 г. Процесс стал самым долгим и дорогим в правовой истории Германии на тот момент. В итоге суд постановил, что, учитывая всю систему производства и распространения лекарственных препаратов, подобное могло произойти с любой фармкомпанией, и первоочередной задачей является изменение существующей системы, а не сваливание вины за трагедию на нескольких человек. В то же время было установлено, что работники фирмы адекватно протестировали о :седативное и гипнотическое лекарство в соответствии с нормами того времени. Да и быстрый отзыв товара с рынка рассматривался в крайне позитивном ключе.

И тем не менее ещё до окончания юридических процедур в апреле 1970 г. было достигнуто соглашение, в соответствии с которым компания «Грюненталь» обязалась выплатить 100 млн немецких марок пострадавшим от лекарства. Данное соглашение поставило компанию на грань финансового краха. Размер компенсаций, утверждённый на тот момент, по мнению непредвзятых экспертов, на 20 млн немецких марок превышал все ресурсы фирмы.

Правительство также не осталось в стороне, взяв на себя ответственность за случившееся, и обязалось изыскать средства для адекватной компенсации ущерба жертвам талидомидовой трагедии. В результате в 1972 г. был основан Фонд помощи детям-инвалидам (Hilfswerk fur behinderte Kinder). 110 млн немецких марок было пожертвовано компанией «Грюненталь» в пользу этого фонда, а немецкое правительство внесло ещё 100 млн немецких марок. Из ресурсов данного фонда жертвы талидомида до сих пор получают ежемесячную пенсию, размер которой зависит от степени нарушений.

Уголовные дела, апеллирующие против решения об основании Фонда как наказания для виновных в трагедии, были прекращены в середине 1980-х годов. Конституционный суд Германии поддержал решение районного суда г. Ахена.

Двуликий Янус

Молекула талидомида имеет циклическую структуру с двумя кольцами: левосторонний фталимид и правосторонний глутаримид с ассиметричным атомом углерода. Таким образом, талидомид присутствует как рацемат с оптически активной S(-) и R(+) изомерными формами.
Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G—С связями, и препятствует нормальному процессу транскрипции ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.

Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.

«Иногда они возвращаются»

В 1964 г. в Иерусалимском госпитале Хадасса Яков Шескин по случайности дал талидомид больному проказой, и препарат неожиданно оказался эффективен в борьбе с этой болезнью. Позднее ряд исследований в Венесуэле показали, что из 173 пациентов, принимавших препарат, полностью излечились 92%. Дальнейшие исследования ВОЗ на 4552 больных проказой показали 99% улучшений. В 1998 г. FDA утвердило талидомид «для использования при лечении симптомов проказы». Сегодня проводятся исследования с целью определения эффективности талидомида для лечения симптомов, связанных со СПИДом, болезнью Бехчета, волчанкой, синдромом Шёгрена, ревматоидным артритом, воспалительными заболеваниями кишечника, макулярной дегенерацией, и некоторых видов рака. Для предотвращения возможного воздействия на плод вернувшегося на рынок талидомида производитель препарата разработал программу STEPS:

1. Талидомид может быть выдан только фармацевтами, зарегистрированными в программе STEPS и получившими соответствующие инструкции по снижению риска серьёзных врождённых дефектов при использовании талидомида во время беременности.

2. Кроме того, препарат не должен назначаться без письменно подтверждённого врачом отрицательного теста на беременность, проведённого за 24 ч до начала терапии. Тест на беременность должен быть еженедельным в течение первого месяца лечения, а затем проводиться у женщин с регулярным циклом каждые 4 нед, а у женщин с нерегулярным циклом — каждые 2 нед. Рецепты действительны только 1 мес. Пациентка должна воздерживаться от половых контактов или пользоваться надёжными средствами контрацепции по крайней мере за месяц до начала лечения и по истечении месяца после приёма последней дозы лекарства. На всех пациентов заводятся специальные анкеты, которые в дальнейшем помогут обнаружить какие-либо неблагоприятные последствия использования талидомида и, возможно, выявят области, в которых меры предосторожности должны быть усилены. Женщинам, принимающим талидомид, также противопоказаны искусственное оплодотворение, кормление грудью и донорство крови.

3. Пациенты мужского пола также должны воздерживаться от половых контактов или пользоваться презервативами при половом акте во время приёма препарата и в течение 1 мес после окончания лечения, поскольку неизвестно, представляет ли опасность талидомид в сперме. Донорство спермы или крови также запрещено.

4. Крайне важно, чтобы каждый пациент понимал, что талидомид предписан только ему, передавать его третьим лицам строжайше запрещено.

*   *   *

Одним из самых важных уроков, которые преподала миру талидомидовая трагедия, стала разработка широкого спектра мер по снижению рисков, связанных с лицензированием новых фармацевтических продуктов. Для Германии Закон о лекарственных средствах (АМG — Arzneimittlgesetz) 1976 г., вступивший в силу 1 января 1978 г., стал началом новой эры. В России, напомним, Фармаконадзор был создан только в 1997 г.

Технический прогресс, усиление службы фармакологического контроля, введение системы FDA — всё это во многом позволяет гарантировать, что современный человек впредь будет защищён от подобных совсем уж нежелательных воздействий. Однако полных гарантий того, что однажды у какого-либо уже известного и даже разрешённого препарата вдруг не выявится некий нежелательный побочный эффект, дать не может никто. Именно поэтому у подавляющего большинства лекарственных средств по классификации FDA стоит пометка «Категория С: риск во время беременности не исключён»
Потому что исследование на беременных неизвестного препарата невозможно (в том числе благодаря талидомидовой трагедии). И это хорошо.

Михаил Тамаркин, кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (г.Москва),
источник — журнал «StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак»,
Копирайтинг: Ирина Лебедева